KIMOZO 40 mg-ml, suspension buvable, boîte de 1 flacon ( seringue doseuse graduée en ml) de 20 ml

Kimozo est indiqué en monothérapie ou en association à un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I (irinotécan ou topotecan) dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans et chez les patients âgés de plus de 6 ans dans l'incapacité d'avaler le témozolomide sous forme de gélule et atteints :

- d'un neuroblastome à haut risque réfractaire ou présentant une réponse insuffisante à la chimiothérapie d'induction.

- d'un neuroblastome à haut risque récidivant après une réponse au moins partielle à la chimiothérapie d'induction suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches.

-

se référer à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'expérience clinique de l'utilisation du témozolomide chez les enfants et les adolescents est globalement plus limitée que chez les adultes.

Bien que les données soient limitées, le profil de tolérance chez les enfants est attendu similaire à celui de l'adulte et les mises en garde spéciales et précautions d'emploi s'appuient sur celles de l'utilisation du témozolomide chez l'adulte.

Infections opportunistes et réactivation d'infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d'infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par le témozolomide (voir rubrique Effets indésirables).

Méningo-encéphalite herpétique

Une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant du témozolomide en association avec une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du témozolomide de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des

Le profil de sécurité de Kimozo est basé sur les données rapportées depuis la mise sur le marché du témozolomide sous différentes présentations pharmaceutiques (solution pour perfusion, gélules) pour une utilisation dans des populations essentiellement adultes. Bien que les données soient limitées, la tolérance du témozolomide chez les enfants est attendue similaire à celle de l'adulte.

Résumé du profil de sécurité

Expérience issue d'essais cliniques

Chez les patients adultes traités avec du témozolomide dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La plupart des effets indésirables hématologiques a été rapportée fréquemment.

Le témozolomide présente globalement le même profil de sécurité dans le traitement du neuroblastome, que dans le traitement des tumeurs cérébrales pour lequel il a été originellement développé. Les effets indésirables hématologiques de Grade 3 et 4 (anémie et surtout neutropénie, thrombocytopénie) sont fréquemment rapportés (jusqu'à 10% des patients) et constituent la principale cause de retard de cycle, d'adaptation de dose ou d'arrêt de traitement. Le traitement combinant témozolomide avec les inhibiteurs de topoisomérase I semble entrainer plus de toxicité gastrointestinale, notamment de diarrhées avec l'irinotécan. Dans la cohorte de l'étude RETROTMZ portant sur 196 patients et décrite en 5.1, 2 patients ont arrêté le traitement pour cause de toxicité (les 2 patients étaient traités par témozolomide en association avec irinotécan); 17% des cycles ont été décalés, dont 9% pour cause de toxicité avérée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation du témozolomide sont listés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classe de système d'organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 8. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide

SURVEILLANCE du traitement :
 1) NFS.
- avant traitement
- 3 jours précédant l'initiation du cycle suivant.
2) Fonction hépatique :
- avant l'initiation,
- après chaque cycle.

GENOTOXICITE : Les hommes traités de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant de débuter le traitement;

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m² de témozolomide, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le foetus ont été démontrés (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Kimozo ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si le témozolomide est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Kimozo.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent Kimozo pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.

Fertilité masculine

Le témozolomide peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant de débuter le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due au témozolomide.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Dans une étude de phase I, l'administration simultanée de témozolomide et de ranitidine n'a pas modifiée l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L'administration de témozolomide lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC). Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Kimozo doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du témozolomide sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le témozolomide ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'utilisation de témozolomide en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression

Posologie

Kimozo doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience de médicaments anticancéreux en pédiatrie.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Enfants et adolescents (≥ 1 an)

Traitement en monothérapie

Un cycle de traitement en monothérapie dure 28 jours. Kimozo est administré par voie orale à la dose de 150 mg/m² de surface corporelle une fois par jour pendant les 5 premiers jours du premier cycle puis le traitement est arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). La dose est augmentée lors du second cycle et pour les cycles suivants à 200 mg/m² de surface corporelle s'il n'y a pas de toxicité hématologique sévère (à savoir taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 0,75 x 10⁹/l et taux de plaquettes < 75 x 10⁹/l, ou pour les patients avec atteinte de la moelle osseuse confirmée, PNN <0,50 x 10⁹/l et plaquettes < 50 x 10⁹/l), et si aucune toxicité non hématologique pour le cycle 1 est de Grade ≥3 selon la classification « Common Toxicity Criteria », avant l'administration du cycle suivant. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts de traitement doivent être effectués selon les tableaux 1 et 2.

Pendant le traitement, plusieurs bilans biologiques pourront être effectués, dont au moins une numération de la formule sanguine à réaliser dans les 3 jours précédant l'initiation du cycle suivant (entre le 25^ème et le 28^ème jour après la première dose de témozolomide). En fonction des résultats biologiques, le nouveau cycle peut être initié à la date prévue ou retardé, la dose peut être réduite ou encore l'administration du témozolomide interrompue selon le tableau 2

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé dans les 5 jours.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C)

Conserver le flacon soigneusement fermé (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Sans objet.

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m² (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients adultes. La toxicité dose-limitante était la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques - Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d'action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de l'ADN au niveau de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé

Efficacité et sécurité clinique dans la population pédiatrique

Neuroblastome réfractaire ou en rechute (monothérapie)

Etude de phase II dans le neuroblastome réfractaire ou en rechute (Rubie 2006)

25 patients avec un neuroblastome de haut risque (maladie métastatique ou localisée avec amplification de NMYC), parmi lesquels 10 patients avec maladie réfractaire et 15 patients avec récidive, ont été traités par du témozolomide en monothérapie. Les patients étaient âgés de 1,7 à 15,9 ans, avec un âge médian de 6,5 ans. La posologie du témozolomide était de 150 à 200 mg/m²/jour les jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression ou un maximum de 12 cycles. 20% des patients (n=5) ont présenté une réponse au témozolomide à l'imagerie (1 très bonne réponse et 4 réponses partielles) et 68% (n=17) ont présenté une absence de progression (réponse complète ou partielle, réponse mixte, stabilité de la maladie).

Etude compassionnelle dans les tumeurs solides pédiatriques résistantes ou réfractaires (De Sio 2006)

52 patients ont été traités par du témozolomide en monothérapie. 17 patients étaient atteints d'un neuroblastome de haut risque réfractaire ou en rechute et âgés de 2 à 16,9 ans avec un âge médian de 7,8 ans. La posologie du témozolomide était de 180 à 215 mg/m²/jour, les jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression ou un maximum de 24 cycles. Parmi les 17 patients atteints d'un neuroblastome, 12% des patients (n=2) ont présenté une réponse au témozolomide à l'imagerie (1 réponse complète et 1 réponse mineure) et 65% (n=11) ont présenté une absence de progression (réponse complète ou partielle ou mineure, réponse mixte, stabilité de la maladie).

Etude de phase II dans le neuroblastome réfractaire ou en rechute (Etude BEACON en cours dont lesdonnées fournies ci-dessous sont préliminaires, Moreno 2019)

61 patients âgés de 1 à 18 ans (âge médian de 5,9 ans) et atteints d'un neuroblastome de haut risque réfractaire ou en rechute ont été traités avec du témozolomide en monothérapie ou en association avec bevacizumab. La posologie du témozolomide était de 200 mg/m²/jour, les jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles ou un maximum de 12 cycles si bénéfice clinique. 59 patients ont été traités pendant 3,7 cycles en moyenne. 24% des patients (n=14) ont présenté une réponse au témozolomide (1 réponse complète et 13 réponses partielles) et 63% (n=37) ont présenté une absence de progression (réponse complète ou partielle ou mineure, stabilité de la maladie).

Le témozolomide est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, le 3- méthyl-(triazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en diazométhane, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O⁶ et N⁷ de la guanine. Concernant l'Aire Sous la Courbe (ASC) du témozolomide, l'exposition aux MTIC et AIC est de ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du témozolomide, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l'adulte, le témozolomide est rapidement absorbé avec des pics de concentration plasmatique observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de témozolomide marqué au ¹⁴C, l'excrétion fécale moyenne de ¹⁴C dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 %, signe d'une absorption complète.

Distribution

Le témozolomide est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le témozolomide traverse rapidement la barrière hémato- encéphalique et pénètre dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l'ASC du témozolomide, l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.

Élimination

La demi-vie plasmatique (t½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d'élimination du C¹⁴ est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du témozolomide a montré que la clairance plasmatique du témozolomide est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d'insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Le témozolomide a une influence mineure sur l'aptitude à réaliser des activités dangereuses en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique Effets indésirables). Il convient de surveiller attentivement les jeunes patients qui font du vélo, de l'escalade ou toute autre activité dangereuse.

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l'exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l'intervalle de doses létales, et qu'aucun effet semblable n'a été observé lors des études cliniques, ce résultat n'a pas de signification clinique.

Le témozolomide est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le témozolomide est plus toxique chez le rat et le chien que chez l'homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l'étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu'aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n'ont été observés au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du témozolomide, avec l'apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d'Ames/salmonella et d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l'existence d'un potentiel mutagène.

Toute personne manipulant Kimozo doit se laver les mains avant et après l'administration d'une dose. Pour réduire le risque d'exposition, il est recommandé que les parents et les personnes soignantes portent des gants à usage unique pour manipuler Kimozo.

Tout contact de Kimozo avec la peau ou une membrane muqueuse doit être évité. Si Kimozo entre en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à grande eau et au savon. Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.

Avant chaque utilisation, la suspension de Kimozo doit être homogénéisée en agitant le flacon vigoureusement pendant 10 secondes puis par retournement pendant 10 secondes. Cette opération est répétée trois fois. Après inspection visuelle et contrôle de l'homogénéité de la suspension, la seringue orale est insérée dans l'adaptateur du bouchon prévu à cet effet.

Le volume de suspension nécessaire au traitement est prélevé à l'aide de la seringue de dosage graduée fournie, en une ou deux fois conformément à la posologie prescrite (voir section Posologie et mode d'administration tableau de correspondance entre la surface corporelle du patient, la dose journalière de témozolomide et le volume de suspension à administrer).

Utilisation dans la population pédiatrique

Kimozo est administré pur sans dilution préalable. Kimozo est administré oralement au patient en position assise et en positionnant l'extrémité de la seringue dans le creux de la joue. Après chaque administration de Kimozo, il convient de boire quelques gorgées ou un petit verre d'eau ou de jus de fruit, afin de rincer la bouche de toute trace de Kimozo.

Les flacons de Kimozo seront tenus strictement hors de la vue et de la portée des enfants. L'ingestion accidentelle peut être fatale pour les enfants.

Conserver le flacon soigneusement fermé pour protéger l'intégrité du produit et minimiser le risque de déversement accidentel.

Elimination

Kimozo est un cytotoxique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Suspension buvable.

Suspension homogène blanche à légèrement rosée ou beige.

20 ml de suspension buvable, homogène blanche à légèrement rosée ou beige, dans un flacon en polyéthylène-téréphtalate (PET) de 30 ml avec un bouchon sécurité-enfant et un insert pour seringue de dosage pour administration orale.

Chaque boite de Kimozo contient 1 flacon de suspension buvable et 1 seringue de dosage graduée jusqu'à 5 ml.

Chaque flacon de Kimozo contient 20 ml de suspension buvable à 40 mg/ml, soit 800 mg de témozolomide.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 1 mg/ml de benzoate de sodium (E211). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Gomme xanthane

Acide citrique

Dioxyde de silicium amorphe

Sucralose

Arôme Cola

Benzoate de sodium (E211)

Eau purifiée